DEFINICIÓN Y ALCANCE DE LA TOXICOLOGÍA
La toxicología se puede definir como la rama de la ciencia que trata los venenos, y un veneno se puede definir como cualquier sustancia que causa un efecto dañino cuando se administra, ya sea por accidente o por diseño, a un organismo vivo. Por convención, la toxicología también incluye el estudio de los efectos nocivos causados por fenómenos físicos, como la radiación de diversos tipos y el ruido. En la práctica, sin embargo, existen muchas complicaciones más allá de estas definiciones simples, tanto para dar un significado más preciso a lo que constituye un veneno como para la medición de los efectos tóxicos. Las definiciones más amplias de toxicología, como “El estudio de la detección, ocurrencia, propiedades, efectos y regulación de sustancias tóxicas”, aunque son más descriptivas, no resuelven las dificultades. La toxicidad en sí misma rara vez puede definirse como un evento molecular único, sino más bien como una cascada de eventos que comienza con la exposición, avanza a través de la distribución y el metabolismo y termina con la interacción con macromoléculas celulares (Generalmente ADN o proteína) y la expresión de un punto final tóxico. Esta secuencia puede mitigarse mediante excreción y reparación. Es a las complicaciones, a la ciencia detrás de ellas y su resolución, que esta serie de entradas estarán dedicadas, particularmente al cómo y por qué ciertas sustancias causan interrupciones en los sistemas biológicos que resultan en efectos tóxicos. En conjunto, estas dificultades y su resolución circunscriben el perímetro de la ciencia de la toxicología.
El estudio de la toxicología sirve a la sociedad de muchas maneras, no solo para proteger a los humanos y el medioambiente de los efectos nocivos de los tóxicos sino también para facilitar el desarrollo de sustancias tóxicas más selectivas, como anticancerígenos y otros medicamentos y pesticidas clínicos.
El veneno es un concepto cuantitativo, casi cualquier sustancia es dañina en algunas dosis pero, al mismo tiempo, no tiene efectos nocivos en dosis más bajas. Entre estos dos límites existe un rango de posibles efectos, desde toxicidad crónica sutil a largo plazo hasta letalidad inmediata. El cloruro de vinilo se puede tomar como ejemplo. Es un potente hepatotóxico a altas dosis, un carcinógeno con un largo período de latencia en dosis más bajas, y aparentemente sin efecto a dosis muy bajas. Las drogas clínicas son ejemplos aún más conmovedores porque, aunque son terapéuticas y altamente beneficiosas en algunas dosis, no carecen de efectos secundarios perjudiciales y pueden ser letales a dosis más altas. La aspirina (ácido acetilsalicílico), por ejemplo, es un medicamento relativamente seguro en las dosis recomendadas y es tomado por millones de personas en todo el mundo. Al mismo tiempo, el uso crónico puede causar efectos nocivos sobre la mucosa gástrica y es mortal a una dosis de aproximadamente 0,2 a 0,5 g / kg. Aproximadamente el 15% de las muertes accidentales reportadas por envenenamiento en niños resultan de la ingestión de salicilatos, particularmente aspirina.
La importancia de la dosis está bien ilustrada por los metales que son esenciales en la dieta, pero son tóxicos en dosis más altas. Por lo tanto, el hierro, el cobre, el magnesio, el cobalto, el manganeso y el zinc pueden estar presentes en la dieta a un nivel (deficiencia) demasiado bajo, a un nivel apropiado (mantenimiento) o a un nivel demasiado alto (tóxico). La cuestión de las relaciones dosis-respuesta es fundamental para la toxicología (Lo platicaremos en la próxima entrada).
La definición de veneno o tóxico también implica un aspecto biológico cualitativo porque un compuesto, tóxico para una especie o cepa genética, puede ser relativamente inofensivo para otro. Por ejemplo, el tetracloruro de carbono, un potente hepatotóxico en muchas especies, es relativamente inofensivo para el pollo. Ciertas cepas de conejo pueden comer Belladonna con impunidad, mientras que otras no. Los compuestos pueden ser tóxicos en algunas circunstancias pero no en otras o, tal vez, tóxicos en combinación con otro compuesto pero no son tóxicos solos. Los sinergistas de insecticidas de metilendioxifenilo, tales como butóxido de piperonilo, son de baja toxicidad tanto para insectos como para mamíferos cuando se administran solos pero son, en virtud de su capacidad para inhibir enzimas metabolizadoras de xenobióticos, capaces de provocar aumentos dramáticos en la toxicidad de otros compuestos.
La medición de la toxicidad también es compleja. La toxicidad puede ser aguda o crónica, y puede variar de un órgano a otro, así como también con la edad, la genética, el sexo, la dieta, las condiciones fisiológicas o el estado de salud del organismo. A diferencia de los animales de experimentación, que son altamente endogámicos, la variación genética es un factor muy importante en la toxicidad humana ya que la población humana es altamente exogámica y muestra una amplia variación genética. Incluso la medida más simple de toxicidad, la LD50 (la dosis requerida para matar al 50% de una población en las condiciones establecidas) depende en gran medida del grado en que se controlan las variables anteriores. Los valores LD50, como resultado, varían notablemente de un laboratorio a otro.
La exposición de humanos y otros organismos a sustancias tóxicas puede ser resultado de muchas actividades: ingestión intencional, exposición ocupacional, exposición ambiental, así como intoxicación accidental e intencional (suicida u homicida).
La toxicidad de un compuesto en particular puede variar con el portal de entrada al cuerpo, ya sea a través del tubo digestivo, los pulmones o la piel. Los métodos experimentales de administración tales como la inyección también pueden dar resultados altamente variables; por lo tanto, la toxicidad de la inyección intravenosa (IV), intraperitoneal (IP), intramuscular (IM) o subcutánea (SC) de un compuesto dado puede ser bastante diferente. La toxicidad puede variar hasta diez veces con la vía de administración. Después de la exposición, existen múltiples rutas posibles de metabolismo, tanto de desintoxicación y activación, como múltiples puntos finales tóxicos.
Los intentos de definir el alcance de la toxicología, incluido el que sigue, deben tener en cuenta que las diversas subdisciplinas no son mutuamente excluyentes y con frecuencia son interdependientes. Debido a la superposición de los mecanismos, así como el uso y las clases químicas de sustancias tóxicas, no es posible la división clara en temas de igual extensión o importancia.
Se utilizan muchos términos especializados en las diversas subdisciplinas de toxicología, como se ilustra en el Dictionary of Toxicology, 2ª edición (Hodgson et al., 1998). Sin embargo, algunos términos son de particular importancia para la toxicología en general, más adelante compartiré un glosario al respecto.
A. Modos de acción tóxica. Esto incluye la consideración, en el nivel fundamental de órgano, célula y función molecular, de todos los eventos que conducen a la toxicidad en vivo: captación, distribución, metabolismo, modo de acción y excreción. El término mecanismo de acción tóxica ahora se usa más generalmente para describir un evento molecular importante en la cascada de eventos que conducen a la exposición a la toxicidad, como la inhibición de la acetilcolinesterasa en la toxicidad de los insecticidas organofosforados y carbamatos. Aspectos importantes incluyen los siguientes:
- La toxicología bioquímica y molecular considera eventos a nivel bioquímico y molecular, incluyendo enzimas que metabolizan xenobióticos, generación de intermedios reactivos, interacción de xenobióticos o sus metabolitos con macromoléculas, expresión génica en el metabolismo y modos de acción y vías de señalización en acción tóxica.
- La toxicología del comportamiento trata los efectos de los tóxicos en el comportamiento animal y humano, que es la expresión integrada final de la función nerviosa en el animal intacto. Esto involucra tanto al sistema nervioso periférico como central, así como a los efectos mediados por otros sistemas orgánicos, como las glándulas endocrinas.
- La toxicología nutricional trata los efectos de la dieta sobre la expresión de la toxicidad y los mecanismos de estos efectos.
- La carcinogénesis incluye los eventos químicos, bioquímicos y moleculares que conducen a la gran cantidad de efectos sobre el crecimiento celular conocidos colectivamente como cáncer.
- La teratogénesis incluye los eventos químicos, bioquímicos y moleculares que conducen a efectos nocivos sobre el desarrollo.
- La mutagénesis se relaciona con los efectos tóxicos sobre el material genético y la herencia de estos efectos.
- La toxicidad de los órganos considera los efectos a nivel de la función del órgano (neurotoxicidad, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, etc.).
B. Medición de las sustancias tóxicas y su toxicidad. Estos aspectos importantes se refieren principalmente a la química analítica, el bioensayo y las matemáticas aplicadas; están diseñados para proporcionar la metodología para responder ciertas preguntas críticamente importantes. ¿Es probable que la sustancia sea tóxica? ¿Cuál es su identificación química? ¿Cuánto está presente? ¿Cómo podemos analizar su efecto tóxico y cuál es el nivel mínimo en el que se puede detectar este efecto tóxico? Se incluyen una serie de campos importantes:
- La toxicología analítica es una rama de la química analítica relacionada con la identificación y el análisis de sustancias químicas tóxicas y sus metabolitos en materiales biológicos y ambientales.
- Las pruebas de toxicidad implican el uso de sistemas vivos para estimar los efectos tóxicos. Abarca toda la gama, desde pruebas de genotoxicidad a corto plazo, como la prueba de Ames y las técnicas de cultivo celular, hasta el uso de animales intactos para una variedad de pruebas desde la toxicidad aguda hasta la toxicidad crónica de por vida. Aunque el término “bioensayo” se usa de manera adecuada solo para describir el uso de un organismo vivo para cuantificar la cantidad de un tóxico particular presente, se usa con frecuencia para describir cualquier prueba de toxicidad in vivo.
- La patología toxicológica es la rama de la patología que se ocupa de los efectos de los agentes tóxicos que se manifiestan como cambios en la morfología subcelular, celular, tisular u orgánica.
- Los estudios de estructura-actividad se refieren a la relación entre las propiedades químicas y físicas de un producto químico y la toxicidad y, particularmente, el uso de tales relaciones como predictores de toxicidad.
- Las biomatemáticas y la estadística se relacionan con muchas áreas de la toxicología. Se ocupan del análisis de datos, la determinación de la importancia y la formulación de estimaciones de riesgo y modelos predictivos.
- La epidemiología, tal como se aplica a la toxicología, es de gran importancia, ya que se ocupa de la relación entre la exposición química y la enfermedad humana en poblaciones reales en lugar de en entornos experimentales.
C. Toxicología Aplicada. Esto incluye los diversos aspectos de la toxicología tal como se aplican en el campo o el desarrollo de una nueva metodología o nuevos tóxicos selectivos para su aplicación temprana en el campo.
- La toxicología clínica es el diagnóstico y el tratamiento del envenenamiento humano.
- La toxicología veterinaria es el diagnóstico y tratamiento de intoxicaciones en animales que no sean humanos, en particular el ganado y los animales de compañía, pero que no excluyen las especies salvajes. Otras preocupaciones importantes de la toxicología veterinaria son la posible transmisión de toxinas a la población humana en la carne, el pescado, la leche y otros alimentos, así como el cuidado y el tratamiento ético de los animales de experimentación.
- La toxicología forense se refiere a los aspectos médico-legales, incluida la detección de venenos en muestras clínicas y de otro tipo.
- La toxicología ambiental se ocupa del movimiento de sustancias tóxicas y sus metabolitos y productos de degradación en el medio ambiente y en las cadenas alimentarias y con el efecto de dichos contaminantes en las personas y, especialmente, en las poblaciones. Debido a la gran cantidad de sustancias químicas industriales y las posibilidades de exposición, así como al mosaico de leyes superpuestas que rigen dicha exposición, esta área de toxicología aplicada está bien desarrollada.
- La toxicología industrial es un área específica de toxicología ambiental que se ocupa del entorno de trabajo y constituye una parte importante de la higiene industrial.
D. Clases de uso de sustancias químicas. Esto incluye los aspectos toxicológicos del desarrollo de nuevos productos químicos para uso comercial. En algunas de estas clases de uso, la toxicidad, al menos para algunos organismos, es un rasgo deseable; en otros, es un efecto secundario indeseable. Las clases de uso no están compuestas enteramente de productos químicos sintéticos; muchos productos naturales se aíslan y se utilizan con fines comerciales y de otro tipo, y deben someterse a las mismas pruebas de toxicidad que las que se requieren para los productos químicos sintéticos. Los ejemplos de tales productos naturales incluyen el insecticida, la piretrina, las drogas clínicas, y las drogas de abuso, como la cocaína.
- Los productos químicos agrícolas incluyen muchos compuestos, como insecticidas, herbicidas, fungicidas y rodenticidas, en los que la toxicidad para el organismo objetivo es una cualidad deseada, mientras que la toxicidad para las “especies no objetivo” debe evitarse. El desarrollo de tales sustancias químicas selectivamente tóxicas es uno de los papeles aplicados de la toxicología comparativa.
- Las drogas clínicas son propiamente de la química farmacéutica y la farmacología. Sin embargo, los efectos secundarios tóxicos y las pruebas para ellos claramente caen dentro de la ciencia de la toxicología.
- Las drogas de abuso son productos químicos que se toman con fines psicológicos u otros efectos, y pueden causar dependencia y toxicidad. Muchos de estos son ilegales, pero algunos son de importancia clínica cuando se usan correctamente.
- Los aditivos alimentarios solo preocupan a los toxicólogos cuando son tóxicos o se someten a pruebas de posible toxicidad.
- Los productos químicos industriales son tan numerosos que someterlos a pruebas de toxicidad o controlar la exposición a aquellos que se sabe que son tóxicos es una gran área de actividad toxicológica.
- Las sustancias de origen natural incluyen muchas fitotoxinas, micotoxinas y minerales, todos ellos presentes en el medio ambiente. El uso recientemente ampliado y ahora extenso de remedios herbales y suplementos dietéticos se ha convertido en motivo de preocupación para toxicólogos y reguladores. No solo su eficacia es frecuentemente dudosa, sino que su toxicidad potencial es en gran medida desconocida.
- Los productos de combustión no son una clase de uso adecuada, pero son una clase amplia e importante de sustancias tóxicas, generadas principalmente a partir de combustibles y otros productos químicos industriales.
E. Toxicidad Regulada. Estos aspectos, relacionados con la formulación de leyes y reglamentos autorizados por las leyes, tienen la intención de minimizar el efecto de los químicos tóxicos en la salud humana y el medio ambiente.
- Los aspectos legales son la formulación de leyes y reglamentos y su aplicación. En los Estados Unidos de America, la aplicación cae bajo las agencias del gobierno como la Agencia de Protección Ambiental (EPA), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA). Existen agencias gubernamentales similares en muchos otros países (En México tenemos a la Secretaría de Salud, COFEPRIS, SEMARNAT, SAGARPA, por citar algunas).
- La evaluación de riesgos es la definición de riesgos, riesgos potenciales y las ecuaciones de riesgo-beneficio necesarias para la regulación de sustancias tóxicas. La evaluación del riesgo es seguida lógicamente por la comunicación de riesgos y la gestión del riesgo.
RELACIÓN DE LA TOXICOLOGÍA CON OTRAS CIENCIAS
La toxicología es una ciencia altamente ecléctica y la actividad humana se basa y contribuye a un amplio espectro de otras ciencias y actividades humanas. En un extremo del espectro están aquellas ciencias que aportan sus métodos y conceptos filosóficos para atender las necesidades de los toxicólogos, ya sea en la investigación o en la aplicación de toxicología a los asuntos humanos. En el otro extremo del espectro están aquellas ciencias a las que contribuye la toxicología.
En el primer grupo, la química, la bioquímica, la patología, la fisiología, la epidemiología, la inmunología, la ecología y la bio-matemática han sido importantes durante mucho tiempo, mientras que la biología molecular, en las últimas dos o tres décadas, ha contribuido a avances dramáticos en toxicología.
En el grupo de ciencias al que contribuye la toxicología de manera significativa se encuentran aspectos tales como la medicina forense, la toxicología clínica, la farmacia y la farmacología, la salud pública y la higiene industrial. La toxicología también contribuye de manera importante a la medicina veterinaria y a aspectos de la agricultura como el desarrollo y el uso seguro de productos químicos agrícolas. Las contribuciones de la toxicología a los estudios ambientales se han vuelto cada vez más importantes en los últimos años.
Claramente, la toxicología es, por excelencia, una ciencia aplicada, dedicada a mejorar la calidad de vida y la protección del medioambiente. También es mucho más.
Frecuentemente, la perturbación de los procesos de vida normales por químicos tóxicos nos permite aprender más sobre los procesos de la vida en sí mismos. El uso de dinitrofenol y otros agentes desacopladores para estudiar la fosforilación oxidativa y el uso de α-amanitina para estudiar ARN polimerasas son solo dos de muchos ejemplos. El campo de la toxicología se ha expandido enormemente en las últimas décadas, tanto en número de toxicólogos como en conocimiento acumulado. Esta expansión ha traído un cambio de una ciencia principalmente descriptiva a una que utiliza una amplia gama de metodología para estudiar los mecanismos implicados en los eventos tóxicos.
UNA BREVE HISTORIA DE LA TOXICOLOGÍA
Gran parte de la historia inicial de la toxicología se ha perdido y la parte que ha sobrevivido tiene una importancia casi incidental en los manuscritos que tratan principalmente con la medicina. Algunos, sin embargo, tratan más específicamente de acciones tóxicas o con el uso de venenos para la ejecución judicial, el suicidio o el asesinato político. Independientemente de la escasez del registro inicial, y dada la necesidad de que las personas eviten animales y plantas tóxicas, la toxicología debe clasificarse como una de las ciencias prácticas más antiguas.
El papiro egipcio, Ebers, que data de alrededor de 1500 antes de nuestra era, debe figurar como la farmacopea más antigua que sobrevivió, y las obras médicas supervivientes de Hipócrates, Aristóteles y Teofrasto, publicadas durante el período 400 a 250 antes de nuestra era, incluyen algunas referencias a venenos. El primer poeta griego Nicander trata la toxicología, en dos obras poéticas, toxinas animales (Theriaca) y antídotos contra toxinas de plantas y animales (Alexipharmaca). El primer intento sobreviviente de clasificar las plantas de acuerdo con sus efectos tóxicos y terapéuticos es el de Dioscórides, un griego empleado por el emperador romano Nerón alrededor del año 50 de nuestra era.
Parece que hubo pocos avances en medicina o toxicología entre Galeno (año 131-200) y Paracelsus (1493-1541). Fue este último quien, a pesar de la frecuente confusión entre los hechos y el misticismo, sentó las bases para el posterior desarrollo de la toxicología moderna al reconocer la importancia de la relación dosis-respuesta. Su famosa declaración: “Todas las sustancias son venenos; no hay ninguno que no sea veneno. La dosis correcta es la diferencia entre un veneno y un remedio”, resume sucintamente ese concepto. Su creencia en el valor de la experimentación también fue una ruptura con la tradición anterior.
Hubo algunos desarrollos importantes durante el siglo dieciocho. Probablemente la más conocida sea la publicación de las Enfermedades de los Trabajadores de Ramazini en 1700, que lo llevó a ser reconocido como el padre de la medicina del trabajo. La correlación entre la ocupación de barridos de chimenea y el cáncer de escroto por Percival Pott en 1775 es casi igual de conocida, aunque fue prefigurada por la correlación de Hill de cáncer nasal y el uso de tabaco en 1761.
Orfila, un español que trabajaba en la Universidad de París a principios del siglo XIX, generalmente es considerado el padre de la toxicología moderna. Identificó claramente la toxicología como una ciencia separada y, en 1815, publicó el primer libro dedicado exclusivamente a la toxicología. Una traducción al inglés en 1817, se tituló Un Sistema General de Toxicología o, Un Tratado sobre Venenos, Encontrado en los Reinos Mineral, Vegetal y Animal, Considerado en sus Relaciones con Fisiología, Patología y Jurisprudencia Médica. Los trabajadores de finales del siglo XIX que produjeron tratados sobre toxicología incluyen a Christian, Kobert y Lewin. El reconocimiento del sitio de acción del curare por Claude Bernard (1813-1878) comenzó el estudio moderno de los mecanismos de la acción tóxica.
Desde entonces, los avances han sido numerosos, demasiado numerosos para enumerar en detalle. Han aumentado nuestro conocimiento sobre la química de los venenos, el tratamiento de la intoxicación, el análisis de tóxicos y toxicidad, los modos de acción tóxica y los procesos de desintoxicación, así como los eventos moleculares específicos en el proceso de envenenamiento.
Con la publicación de su controvertido libro, The Silent Spring, en 1962, Rachel Carson se convirtió en una influencia importante para iniciar la era moderna de la toxicología ambiental. Su libro hizo hincapié en detener el uso generalizado e indiscriminado de plaguicidas y otros productos químicos y abogó por patrones de uso basados en la ecología sana.
Aunque a veces es impreciso y con argumentos a menudo basados en evidencia francamente anecdótica, a menudo se le atribuye a su libro el catalizador que llevó al establecimiento de la Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU. Y es considerada por muchos como la madre del movimiento ecologista.
Sin embargo, está claro que desde la década de 1960 la toxicología ha entrado en una fase de rápido desarrollo y ha pasado de ser una ciencia descriptiva a una en la que generalmente se reconoce la importancia de los mecanismos de acción tóxica. Desde la década de 1970, con un mayor énfasis en el uso de las técnicas de biología molecular, el ritmo del cambio ha aumentado aún más, y se han logrado avances significativos en muchas áreas, incluida la carcinogénesis química y el metabolismo de los xenobióticos, entre muchos otros.
Referencias
Diseases of Workers (Work By Ramazzini)
MP Orfila.
Rachel Carson
