El 26 de junio del 2000, dos biólogos (Francis Collin del International Human Genome Project y Craig Venter de Celera Genomics), estaban lado a lado con el Presidente Clinton en el ala este de la Casa Blanca y anunciaron que finalmente habían secuenciado el primer borrador del genoma humano. De súbito, el código molecular que nos hace humanos sería como tener un libro abierto. El genoma fue publicado subsecuentemente en la revista Science.

A pesar de que se anunció como un gran avance en la biología (Y con mucha razón), la exposición del código genético humano también debe mucho a las ciencias matemáticas. El Human Genome Project (Proyecto del Genoma Humano) inició en 1990 y la expectativa original era que tardarían al menos 15 años. Sin embargo, los avances en 1998 en la nueva disciplina de bioinformática (La cual incorpora biología con las ciencias computacionales, estadística, álgebra lineal, combinaciones y geometría) aceleró dramáticamente el proyecto, convirtiéndolo en un maratón de un sprint de dos años hasta la meta.

A partir del 2000, la secuenciación genética ha sido más dependiente de las técnicas matemáticas. La siguiente generación de secuenciadores ha reducido el costo de lectura de un genoma humano completo de US$300 millones a US$30,000.00, y el tiempo de obtención ha pasado de años a semanas. Las mejoras adicionales, incluyendo la obtención del “genoma de US$1,000.00” se espera estén en un futuro cercano. El bajo costo y las rápidas tendencias de cambio son continuas. La velocidad de procesar información se ha convertido en el nuevo factor limitante.

¿Cómo ensamblaron los científicos el genoma humano? El proceso es frecuentemente comparado con el de colocar piezas de un rompecabezas. La analogía es buena, pero incompleta. En genética, muchas de las piezas no coinciden, y algunas son duplicadas. También, muchas de las piezas vienen en parejas, con una cadena adherida a cada pieza, así que más o menos sabes cuan lejos se supone que deben estar en el rompecabezas. Estas complicaciones presentan oportunidades y retos para el análisis matemático.

El ADN humano es una gran molécula que tiene forma de escalera en espiral, en el cual cada escalón contiene un par de aminoácidos que embonan perfectamente, Adenina (A) con Tiamina (T), Citosina (C) con Guanina). Cada componente solo embona con uno de los otros, así que la secuencia de letras de un lado (GATTCC…) únicamente determina la secuencia correspondiente del otro lado (CTAAGG…) la cual lee por convención en sentido inverso (GGAATC). Tal como un negativo fotográfico, un filamento es una plantilla para el duplicado del otro (Como se muestra en las Imágenes 1 y 2).

Imagen 1.-El ADN humano puede extraerse de cualquier tejido biológico tal como piel y sangre, y puede determinarse una secuencia de aminoácidos única. Crédito: National Institutes of Health.

Imagen 2.- La estructura del ADN: una doble hélice con pares base coincidiendo de CG y AT. Crédito: US Department of Energy Genomic Science Program.

En total, el ADN humano contiene cerca de tres mil millones de ‘pares base’ o ‘peldaños en la escalera’. El objetivo del Human Genome Project era enlistarlos todos, en orden. Desafortunadamente, los químicos solo podían enlistar unos cuantos cientos de pares a la vez. Para secuenciar el genoma completo, los científicos debieron de cortar en millones de pequeñas partes, secuenciar esas piezas y re-ensamblarlos.

Human Genome Project y Celera Genomics adoptaron dos diferentes estrategias, las cuales eventualmente llegaron al mismo problema matemático. Tienes millones de pequeñas (500 pares) piezas del rompecabezas que se han revuelto por completo durante el proceso de seccionado. Hay suficientes piezas para cubrir la longitud del genoma siete u ocho veces, así que hay muchas piezas sobrepuestas, por lo que quieres utilizar esas piezas sobrepuestas como una guía para ensamblar las piezas en la secuencia más larga posible de regiones continuas.

Si la secuencia completa de lectura fuera perfectamente precisa, el ensamblado de las piezas sobrepuestas sería de rutina, sin embargo, cerca del 1% de los pares era ininteligible y esto significó que las piezas sobrepuestas podrían no coincidir. El enfoque entonces se convirtió en encontrar una buena manera de hacer que correspondieran (Ver Imagen 3).

Imagen 3.- La imagen superior ilustra la secuencia de C’s, G’s, T’s y A’s en un segmento de ADN sin torsión. La imagen inferior muestra los errores típicos en la secuenciación de ADN: Inserciones, no concordancia y tachaduras. Crédito: American Mathematical Society.

Otra cuestión, algo más sutil, fue el problema de las repeticiones. El genoma humano incluye muchas secuencias que se repiten idénticamente en muchos lugares. Estas repeticiones fueron un gran dolor de cabeza para los secuenciadores del genoma debido a que cuando una región contigua finalizaba con un patrón que se presentaba en muchos lugares, no tenían idea de cual pieza del rompecabezas sería la siguiente.

La forma de evitar el problema que resultó, fue la de tomar un fragmento más largo de ADN (Es decir, de varios miles de pares de largo) y secuenciar ambos extremos. A pesar de no poder secuenciar la parte de en medio, se pueden secuenciar al menos unos pocos cientos de pares en cada extremo y estimar cuantos pares hay entre ellos. Esto proporciona cadenas que puedes ligar como dos piezas de rompecabezas, incluyendo algunos que son lados opuestos de un hueco o una repetición. Estas ataduras crean un andamio para sostener el “contiguo” (Conjunto de segmentos de ADN sobrepuestos) encima. Finalmente, el andamio puede girarse en la posición adecuada utilizando el mapa de alto nivel del Human Genome Project.

A más de una década desde que se completo el genoma humano, la genética ha cambiado en al menos dos importantes aspectos. Primero, porque ya tenemos un genoma humano ‘de referencia’ (De hecho, ya se tienen muchos disponibles). Si se tiene un paciente con cáncer o con una enfermedad genética se puede ubicar en el 0.1% del genoma que es diferente a la versión de referencia, ignorando el restante 99.99%, el cuál es idéntico. Así, el problema radica no en ensamblar el genoma sino en buscar las secuencias en el genoma de referencia que son similares (Pero ligeramente diferentes) a las del paciente.

Una vez más, la solución viene del exterior de la biología. En 1994, se ideó una “transformada” que aceleró la búsqueda de cadenas de texto en un gran archivo. Los investigadores crearon una tabla en la cual cada fila era una copia de la cadena, desplazada hacia la derecha o a la izquierda. Las filas estaban en orden alfabético. Para la búsqueda de una cadena como ATCTTG, se buscaba en todas las líneas que comenzaran con A, luego por las que iniciaban con AT, y así sucesivamente, en lugar de buscar a través de una cadena linear de tres mil millones de caracteres, solo se utilizaría una árbol de descenso de solo seis ramas (En este caso). Una vez que se llega al fondo, la transformada identifica todos los lugares donde aparece ATCTTG en la cadena original. Gracias a esa técnica de indexación, el genoma de referencia puede ser examinado en una fracción de segundo.

El segundo cambio fue la introducción de los secuenciadores comerciales de genes de siguiente generación, alrededor de 2004. Gracias a los nuevos avances en química, los biólogos pueden ahora leer cientos de miles de fragmentos de ADN simultáneamente. Pero la tecnología tiene un costo, dichos fragmentos tienen que ser más cortos. Un secuenciador comercial común puede leer fragmentos de solo 50-75 pares y otros pueden hacerlo con 100-150. Las lecturas cortas son un doble golpe para los biólogos. Primero, necesitan recolectar mucha más información (Típicamente las nuevas máquinas secuenciarán suficientes fragmentos para cubrir el genoma 30 veces). Segundo, una pequeña base de 50 pares tiene más probabilidades de caer en la mitad de una repetición que una de 500 pares. Los métodos utilizados por la primera generación no pueden tratar con este incremento en ambigüedad.

Otra vez, las matemáticas adecuadas ya existían y estaban listas para utilizarse, pero eran desconocidas para los biólogos. La idea es crear una red en la cual los nodos representen subcadenas del genoma y los bordes representen subcadenas sobrepuestas. La cantidad de métodos de primera generación para encontrar un camino a través de una red que pasa por cada nodo una vez, es un problema que se sabe tomará un periodo de tiempo largo para resolver. Sin embargo, un mejor enfoque es encontrar un camino que pase a través de cada vínculo de la red exactamente una vez (Notar que podría visitar algunos nodos repetidamente, esos corresponden a cadenas repetidas en el genoma). Este problema, llamado el “Problema del camino Euleriano”, tiene una solución computacional eficiente, la cual hace a los secuenciadores de la siguiente generación prácticos (Especialmente para otras especies animales, las cuales no tienen genoma de referencia para consultar).

La aplicación de las ciencias matemáticas en el genoma ha tenido un gran impacto en la sociedad. Un estudio del Battelle Memorial Institute en 2011 concluyó que el impacto económico del Human Genome Project casi había alcanzado los US$800 mil millones de dólares. Y eso que no contó el impacto en los humanos, el cual apenas ha comenzado.

Esta entrada participa en el Carnaval de Matemáticas Edición 3.14159265 que se hospeda en esta ocasión en el Blog Pimedios, que gestiona Jesús Soto. También participa en la XVIII Edición del Carnaval de Biología, que se hospeda esta vez en el Blog Ameba Curiosa, gestionado por José María (Pepe) Urbano.

Referencias

Molecular Computation By DNA Hairpin Formation
Kensaku Sakamoto et al.

DNA-based Cryptography
Ashish Gehani, Thomas H. LaBean, John H. Reif

Advancing Scientific Discovery through Genomics and Systems Biology
US Department of Energy Office of Science

NIH Guidelines for Research Involving Recombinant DNA Molecules
NIH Guidelines

Bioinformatics
Martin Saturka

Some Applications of Eulerian Graphs
Abdul Samad Ismail, Roslan Hasni, K. G. Subramanian

Graph Algoritms in Bioinformatics

Economic Impact of the Human Project
Battelle Technology Partnership Practice

National HUman Genome Research Institute

Celera Genomics

American Mathematical Society.

Donde se produce el caos.

El caos, como se mencionó en “2.2 Carnaval de Matemáticas – Teoría del Caos“ se refiere a cómo algo evoluciona con el tiempo. El espacio o distancia pueden tomar el lugar del tiempo en muchas instancias. Por esa razón, algunas personas hacen la distinción entre “Caos Temporal” y “Caos Espacial”.

¿Qué tipo de procesos en el mundo son susceptibles al caos? En pocas palabras, el caos ocurre solo en sistemas deterministas, no lineales y dinámicos. Basados en estos calificativos, se entiende que una definición imperfecta pero razonable del caos sería:

            El caos es una evolución a largo plazo sostenida y desordenada que satisface ciertos criterios matemáticos espaciales y que se produce en un sistema no lineal determinista.

La Teoríadel Caos son los principios y las operaciones matemáticas del caos subyacente.

No Linealidad

No lineal significa que lo que sale no es directamente proporcional a lo que ingresa, o que un cambio en una variable no produce un cambio proporcional o de reacción en la (s) variable (s) relacionada (s). Dicho en otras palabras, los valores de un sistema en un determinado momento, no son proporcionales a los valores del mismo sistema en un momento anterior. Una definición alterna es que ‘no lineal’ se refiere a algo que no es lineal, tal como se define a continuación. Hay definiciones matemáticas más formales, rígidas y quizá complejas, pero no se utilizará una con tanto detalle (De hecho, aunque el significado de “No Lineal” es claro de forma intuitiva, los expertos no han llegado a una definición aceptada por todos. Curiosamente, lo mismo puede decirse de otros términos comunes en matemáticas como ‘número’, ‘sistema’, ‘punto’, ‘infinito’, ‘azar’ y desde luego ‘caos’). Una ecuación no lineal es aquella que involucra dos variables, digamos, X e Y, y dos coeficientes, por ejemplo, a y b, por lo que no traza una línea recta en papel cuadriculado ordinario.

Un ejemplo sencillo es la congelación del agua. A temperaturas superiores a0 °C, no pasa nada, pero, a esa temperatura o por debajo de ese umbral, el agua se congela. Lo que trato de explicar es que, una relación no lineal describe una curva, en lugar de un umbral o una relación de línea recta.

La mayoría se siente incómodo con las ecuaciones no lineales. Una ecuación lineal tiene la forma Y=c+bX. Esto traza una línea recta. Por otra parte, de trata de una ecuación en la que las variables son directamente proporcionales, lo que significa que no hay una variable elevada a una potencia que no sea 1 (Uno). Algunas de las razones por las que una relación lineal es atractiva son:

• La ecuación es fácil.
• Se está más familiarizado y cómodo con la ecuación.
• La extrapolación de la línea es simple.
• La comparación con otras relaciones lineales es fácil y comprensible.
• Existen muchos paquetes de software comercial que ofrecen amplios análisis estadísticos.

Las matemáticas clásicas no son capaces de analizar la no linealidad de forma efectiva, por lo que las aproximaciones lineales de las curvas se convirtieron en el estándar. La mayoría de la gente, tiene una fuerte preferencia por las líneas rectas, y por lo general, tratan de transformar los datos no lineales en relaciones lineales (Por ejemplo, tomando logaritmos de los datos – Transformar los datos significa cambiar su descripción numérica o su escala de medición). Sin embargo, eso es más una conveniencia gráfica o analítica, o mejor dicho, un truco. No altera la no linealidad básica de los procesos físicos. Incluso cuando no transforman los datos, a menudo ‘trazan’ una línea recta entre los puntos, que en realidad son para una curva. Esto lo hacen por dos razones, o no se dan cuenta de que es una curva, o están dispuestos a aceptar una aproximación lineal.

Campbell menciona tres formas en las cuales los fenómenos lineales y no lineales difieren uno de otro:

• Comportamiento a través del tiempo. Los procesos lineales son tersos y regulares, mientras que los no lineales pueden ser regulares al principio, pero a menudo cambian a un aspecto errático.
• Respuesta a pequeños cambios en el medio ambiente o a estímulos. En un proceso lineal, los cambios tranquilos y en proporción a los estímulos, por el contrario, la respuesta de un sistema no lineal es a menudo mucho mayor que el estímulo.
• Persistencia de pulsos locales. Los pulsos en un sistema lineal decaen e incluso pueden morir con el tiempo. En sistemas no lineales, pueden ser muy coherentes y persistir por largos periodos de tiempo, quizás por siempre.

Echemos un vistazo a nuestro alrededor, es suficiente para que observemos que la naturaleza no utiliza líneas rectas. De la misma forma, los procesos no tienden a ser lineales. En la actualidad, hay quienes afirman que muchas acciones (Posiblemente la mayoría) de las acciones a través del tiempo son no lineales.

James Murray afirma que “Si un modelo matemático para cualquier fenómeno biológico es lineal, es casi seguro que carece de importancia desde un punto de vista biológico”. Fokas dice: “Las leyes que gobiernan a la mayoría de los fenómenos que pueden ser estudiados por las ciencias físicas, la ingeniería y las ciencias sociales son, por supuesto, no lineales”. Fisher comenta que los movimientos no lineales constituyen y por mucho, la clase más común de objetos en el Universo. Briggs y Peat nos dicen que los sistemas lineales parecen ser casi la excepción de la regla y se refieren a un “Cuadro cada vez más afilado de no linealidad universal”. De forma aún más radical, Morrisondice simplemente: “Los sistemas lineales no existen en la naturaleza”. Se le atribuye a Stanislaw Ulam el comentario de que usar el término “No Lineal” es como referirse a la mayor parte de la zoología como el estudio de los animales ‘no elefantes’.

Dinámica

La palabra dinámica implica fuerza, energía, movimiento o cambio. Un sistema dinámico es aquel que se mueve, cambia o evoluciona con el tiempo. Por lo tanto, el caos concuerda en lo que los expertos se refieren como la teoría de sistemas dinámicos (El estudio de los fenómenos que varían con el tiempo) o la dinámica no lineal (El estudio del movimiento no lineal o de la evolución).

El movimiento y el cambio nos rodean, todos los días. Independientemente de nuestra especialidad, estamos interesados en la comprensión de ese movimiento. También nos gusta intentar predecir como se comportará algo a largo plazo y su resultado final.

Los sistemas dinámicos se dividen en dos categorías, dependiendo si el sistema pierde energía. Un sistema dinámico conservador, no tiene fricción, no pierde energía a través del tiempo. En contraste, un sistema dinámico disipativo, tiene fricción, pierde energía a través del tiempo y por lo tanto, siempre se acerca alguna condición o limitación asintótica. Ese estado asintótico o limitado, bajo ciertas condiciones, es donde se produce el caos, así que, por ello, estos serán los sistemas de los que platicaremos.

Los fenómenos ocurren en el tiempo de dos maneras. Una es a intervalos discretos (Por separado o distintos). Ejemplos de este tipo son los terremotos, tormentas y erupciones volcánicas. La otra es de forma continua (La temperatura y humedad del aire, el flujo de agua en los ríos, etc.). Los intervalos discretos se pueden colocar de manera uniforme o de forma irregular en el tiempo. Los fenómenos continuos pueden medirse continuamente, por ejemplo, el rastro de un lápiz desplazándose lentamente. Alternativamente, podríamos medir intervalos discretos. Por ejemplo, podemos medir la temperatura del aire una vez cada hora, durante varios días o años.

Se aplican tipos especiales de ecuaciones a cada una de las maneras en que los fenómenos ocurren con el tiempo. Las ecuaciones para los cambios discretos son ecuaciones de diferencias y son resueltas por iteraciones. En contraste, aquellas para los cambios continuos son con ecuaciones diferenciales.

Vemos con frecuencia el término “Flujo” en las ecuaciones diferenciales. Para algunos autores, el flujo es un sistema de ecuaciones diferenciales, para otros, es la solución de las ecuaciones diferenciales.

Las ecuaciones diferenciales son a menudo la forma matemática más precisa para describir una evolución continua suave. Sin embargo, algunas de esas ecuaciones son difíciles o prácticamente imposibles de resolver. Por el contrario, las ecuaciones de diferencia por lo general son resueltas de inmediato. Además, son con frecuencia aproximaciones aceptables de las ecuaciones diferenciales. Por ejemplo, el crecimiento de un bebé es continuo, pero las mediciones tomadas a intervalos pueden aproximarse de forma adecuada. Es decir, se trata de un desarrollo continuo que se puede representar adecuadamente y analizar convenientemente en una base de tiempo discreta. De hecho, Olsen y Degn dicen que las ecuaciones de diferencia son el vehículo más poderoso para la comprensión del caos. El proceso físico que subyace a esas observaciones discretas, puede ser discreto o continuo.

La iteración es una forma matemática de simulación de la evolución discreta en el tiempo. Iterar significa repetir la operación una y otra vez. En el caos, usualmente significa resolver o aplicar la misma ecuación en repetidas ocasiones, a menudo con el resultado de una solución retroalimentada en la siguiente ecuación. Se trata de un método estándar para analizar las actividades que se realizan en intervalos iguales de tiempo discreto o continuo, pero cuyas ecuaciones no se pueden resolver con exactitud, por lo que tiene que conformarse con sucesivas aproximaciones discretas (Por ejemplo, el comportamiento a través del tiempo de materiales y fluidos).

La iteración es la contraparte matemática de la retroalimentación. La retroalimentación, por lo general, es una respuesta a algo que se envió. En matemáticas se traduce como “Lo que sale, vuelve otra vez”. Esto que sale y regresa sirve como entrada. En procesos temporales, la retroalimentación es parte del pasado que influye en el presente, o qué parte del presente influye en el futuro. La retroalimentación positiva amplifica o acelera la salida. Esto provoca que se amplifique un evento a través del tiempo. Una retroalimentación negativa amortigua o inhibe la salida, o causa que un evento se desvanezca con el tiempo. Esta retroalimentación se muestra en el clima, la biología, la ingeniería eléctrica y probablemente, en la mayoría de los otros campos en los cuales los procesos son continuos a través del tiempo.

El marco de tiempo sobre el cual, el caos puede ocurrir puede ser tan corto como una fracción de segundo. En el otro extremo, puede durar varios cientos de miles de años, tal como del Pleistoceno hasta la fecha.

Esta entrada participa en la edición 2.6 del Carnaval de Matemáticas.

Referencias:

Chaos and order in non-integrable model field theories

David K. Campbell

Pattern Selection in Biological Pattern Formation Mechanisms

D.E. Bentil and J. D. Murray

Chaos: The Ultimate Assimetry

Arthur Fisher

Chaos and the Dynamics of Biological Populations

R. M. May

Complejidad Y Caos: Una Exploración Antropológica

Carlos Reynoso

• Muestra complejidad, movimiento no sistemático (incluyendo cambios rápidos y súbitos), más que una simple curva, tendencia, ciclo o equilibrio (Una posible analogía es que muchos sistemas evolutivos en nuestro mundo muestran inestabilidad, convulsiones, sorpresas, innovación perpetua y eventos radicales).

• El patrón indiscriminado no viene de un proceso accidental, como unas esferas fuera de un tazón. Al contrario, viene de una ecuación específica. Por lo tanto, una secuencia caótica luce accidental pero realmente es determinista, significa que sigue una regla. Esto es, alguna ley, ecuación o procedimiento determina o especifica el resultado. Además, para valores dados de las constantes y aportes, los resultados futuros son predecibles.

• La ecuación que generó el comportamiento caótico es simple. Por consiguiente, el comportamiento complejo no necesariamente tiene un origen complejo.

• El comportamiento caótico viene con una sola variable (x). Esto es, el caos no tiene que venir de la interacción de muchas variables, con una sola se puede.

• El patrón es enteramente auto-generado. En otras palabras, está separado de cualquier otra influencia o se desarrolló sin ninguna influencia externa.

• La evolución irregular viene sin la influencia directa de muestreos o medición del error en los cálculos (No hay términos de error en la ecuación).